രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവും വിശപ്പും നിയന്ത്രിക്കുന്ന പാൻക്രിയാസ് സ്രവിക്കുന്ന ഹോർമോണായ അമിലിന്റെ പ്രവർത്തനത്തെ അനുകരിക്കുന്ന ഒരു സിന്തറ്റിക് പെപ്റ്റൈഡാണ് കാഗ്രിലിന്റൈഡ്.ഇതിൽ 38 അമിനോ ആസിഡുകൾ അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു, അതിൽ ഒരു ഡൈസൾഫൈഡ് ബോണ്ട് അടങ്ങിയിരിക്കുന്നു.തലച്ചോറ്, പാൻക്രിയാസ്, അസ്ഥി തുടങ്ങിയ വിവിധ ടിഷ്യൂകളിൽ പ്രകടമാകുന്ന ജി പ്രോട്ടീൻ-കപ്പിൾഡ് റിസപ്റ്ററായ അമിലിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും (AMYR) കാൽസിറ്റോണിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും (CTR) കാഗ്രിലിന്റൈഡ് ബന്ധിപ്പിക്കുന്നു.ഈ റിസപ്റ്ററുകൾ സജീവമാക്കുന്നതിലൂടെ, കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്നത് കുറയ്ക്കാനും രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവ് കുറയ്ക്കാനും ഊർജ്ജ ചെലവ് വർദ്ധിപ്പിക്കാനും കഴിയും.അമിതമായ ശരീരത്തിലെ കൊഴുപ്പ്, പ്രമേഹം, ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങൾ, കാൻസർ എന്നിവയുടെ അപകടസാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു ഉപാപചയ വൈകല്യമായ പൊണ്ണത്തടിയ്ക്കുള്ള സാധ്യതയുള്ള ചികിത്സയായി കാഗ്രിലിന്റൈഡ് അന്വേഷിച്ചു.ടൈപ്പ് 2 ഡയബറ്റിസ് ഉള്ളതോ അല്ലാത്തതോ ആയ അമിതവണ്ണമുള്ള രോഗികളിൽ ഗണ്യമായ ശരീരഭാരം കുറയ്ക്കുകയും ഗ്ലൈസെമിക് നിയന്ത്രണം മെച്ചപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്തുകൊണ്ട് കാഗ്രിലിന്റൈഡ് മൃഗ പഠനങ്ങളിലും ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങളിലും നല്ല ഫലങ്ങൾ കാണിക്കുന്നു.
ചിത്രം 1. AMY3R-ലേക്ക് ബന്ധിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന കാഗ്രിലിന്റൈഡിന്റെ (23) ഹോമോളജി മോഡൽ.(A) 23-ന്റെ N-ടെർമിനൽ ഭാഗം (നീല) രൂപപ്പെടുന്നത്, AMY3R-ന്റെ TM ഡൊമെയ്‌നിൽ ആഴത്തിൽ കുഴിച്ചിട്ടിരിക്കുന്ന ഒരു ആംഫിപാത്തിക് എ-ഹെലിക്‌സ് ആണ്, അതേസമയം C-ടെർമിനൽ ഭാഗം എക്‌സ്‌ട്രാ സെല്ലുലാർ ഭാഗത്തെ ബന്ധിപ്പിക്കുന്ന ഒരു വിപുലീകൃത ഘടന സ്വീകരിക്കുമെന്ന് പ്രവചിക്കപ്പെടുന്നു. റിസപ്റ്റർ.(29,30) 23-ന്റെ N-ടെർമിനസിൽ ഘടിപ്പിച്ചിരിക്കുന്ന ഫാറ്റി ആസിഡ്, പ്രോലൈൻ അവശിഷ്ടങ്ങൾ (ഇത് ഫൈബ്രിലേഷൻ കുറയ്ക്കുന്നു), സി-ടെർമിനൽ അമൈഡ് (റിസെപ്റ്റർ ബൈൻഡിംഗിന് അത്യന്താപേക്ഷിതം) എന്നിവ സ്റ്റിക്ക് പ്രാതിനിധ്യത്തിൽ എടുത്തുകാണിക്കുന്നു.AMY3R രൂപപ്പെടുന്നത് CTR (ചാരനിറം) RAMP3 ലേക്ക് ബന്ധിപ്പിച്ചാണ് (റിസെപ്റ്റർ ആക്റ്റിവിറ്റി പരിഷ്‌ക്കരിക്കുന്ന പ്രോട്ടീൻ 3; ഓറഞ്ച്).ഇനിപ്പറയുന്ന ടെംപ്ലേറ്റ് ഘടനകൾ ഉപയോഗിച്ചാണ് ഘടനാപരമായ മോഡൽ സൃഷ്ടിച്ചത്: CGRP യുടെ സങ്കീർണ്ണ ഘടനയും (കാൽസിറ്റോണിൻ റിസപ്റ്റർ പോലുള്ള റിസപ്റ്റർ; pdb കോഡ് 6E3Y) 23 നട്ടെല്ലിന്റെ ഒരു അപ്പോ ക്രിസ്റ്റൽ ഘടനയും (pdb കോഡ് 7BG0).(B) N-ടെർമിനൽ ഡൈസൾഫൈഡ് ബോണ്ട്, അവശിഷ്ടം 14-നും 17-നും ഇടയിലുള്ള ഒരു ആന്തരിക ഉപ്പ് പാലം, "ല്യൂസിൻ സിപ്പർ മോട്ടിഫ്", അവശിഷ്ടങ്ങൾ 4-നും 11-നും ഇടയിലുള്ള ഒരു ആന്തരിക ഹൈഡ്രജൻ ബോണ്ട് എന്നിവ ഹൈലൈറ്റ് ചെയ്യുന്ന 23 സൂം അപ്പ് ചെയ്യുക. (Kruse T, Hansen-ൽ നിന്ന് സ്വീകരിച്ചത് JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. ഡെവലപ്‌മെന്റ് ഓഫ് കാഗ്രിലിന്റൈഡ് -ആക്ടിംഗ് അമിലിൻ അനലോഗ്. ജെ മെഡ് കെം. 2021 ഓഗസ്റ്റ് 12;64(15):11183-11194.)
കാഗ്രിലിന്റൈഡിന്റെ ചില ജൈവ പ്രയോഗങ്ങൾ ഇവയാണ്:
വിശപ്പും ഊർജ്ജ സന്തുലിതാവസ്ഥയും നിയന്ത്രിക്കുന്ന മസ്തിഷ്ക മേഖലയായ ഹൈപ്പോതലാമസിലെ ന്യൂറോണുകളുടെ പ്രവർത്തനം കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് മോഡുലേറ്റ് ചെയ്യാൻ കഴിയും (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).വിശപ്പിനെ ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും വിശപ്പിനെ അടിച്ചമർത്തുന്ന അനോറെക്സിജെനിക് ന്യൂറോണുകളെ സജീവമാക്കുകയും ചെയ്യുന്ന ഓറെക്സിജെനിക് ന്യൂറോണുകളുടെ വെടിവയ്‌പ്പ് തടയാൻ കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് കഴിയും.ഉദാഹരണത്തിന്, കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ന്യൂറോപെപ്‌റ്റൈഡ് Y (NPY), അഗൂട്ടിയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട പെപ്റ്റൈഡ് (AgRP), രണ്ട് ശക്തമായ ഒറെക്‌സിജെനിക് പെപ്റ്റൈഡുകൾ എന്നിവയുടെ പ്രകടനങ്ങൾ കുറയ്ക്കാനും പ്രൊപിയോമെലനോകോർട്ടിൻ (POMC), കൊക്കെയ്‌ൻ, ആംഫെറ്റാമൈൻ നിയന്ത്രിത ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്റ്റ് (CART) എന്നിവയുടെ പ്രകടനങ്ങൾ വർദ്ധിപ്പിക്കാനും കഴിയും. അനോറെക്സിജെനിക് പെപ്റ്റൈഡുകൾ, ഹൈപ്പോതലാമസിന്റെ ആർക്യൂട്ട് ന്യൂക്ലിയസിൽ (റോത്ത് മറ്റുള്ളവരും, 2018, ഫിസിയോൾ ബിഹാവ്).ശരീരത്തിന്റെ ഊർജ്ജ നിലയെ സൂചിപ്പിക്കുന്ന ഹോർമോണായ ലെപ്റ്റിന്റെ സംതൃപ്തി വർദ്ധിപ്പിക്കാനും കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് കഴിയും.ലെപ്റ്റിൻ അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യു വഴി സ്രവിക്കുകയും ഹൈപ്പോഥലാമിക് ന്യൂറോണുകളിൽ ലെപ്റ്റിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായി ബന്ധിപ്പിക്കുകയും ഓറെക്സിജെനിക് ന്യൂറോണുകളെ തടയുകയും അനോറെക്സിജെനിക് ന്യൂറോണുകളെ സജീവമാക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ലെപ്റ്റിൻ റിസപ്റ്ററുകളുടെ സെൻസിറ്റിവിറ്റി വർദ്ധിപ്പിക്കാനും സിഗ്നൽ ട്രാൻസ്‌ഡ്യൂസറിന്റെ ലെപ്റ്റിൻ-ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് ആക്റ്റിവേഷനും ട്രാൻസ്‌ക്രിപ്ഷൻ 3 (STAT3) ആക്‌റ്റിവേറ്ററും വർദ്ധിപ്പിക്കാനും കഴിയും. .ഈ ഇഫക്റ്റുകൾ ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്നത് കുറയ്ക്കുകയും ഊർജ്ജ ചെലവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ശരീരഭാരം കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യും.
ചിത്രം 2. കാഗ്രിലിന്റൈഡിന്റെ സബ്ക്യുട്ടേനിയസ് അഡ്മിനിസ്ട്രേഷന് ശേഷം എലികളിൽ ഭക്ഷണം കഴിക്കുന്നത് 23. (ക്രൂസ് ടി, ഹാൻസെൻ ജെഎൽ, ഡാൽ കെ, ഷാഫർ എൽ, സെൻസ്ഫസ് യു, പോൾസെൻ സി, ഷ്ലൈൻ എം, ഹാൻസെൻ എഎംകെ, ജെപ്പസെൻ സിബി, ഡോർൺവില്ലെ ഡി ലാ ക്ലോസൻ ടിആർ, ജോഹാൻസൺ ഇ, ഫുല്ലെ എസ്, സ്കൈഗ്ഗെബ്ജെർഗ് ആർബി, റൗൺ കെ. ദീർഘനേരം പ്രവർത്തിക്കുന്ന അമിലിൻ അനലോഗ് കാഗ്രിലിന്റൈഡിന്റെ വികസനം. ജെ മെഡ് ചെം. 2021 ഓഗസ്റ്റ് 12;64(15):11183-11194.)
രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവ് നിയന്ത്രിക്കുന്ന രണ്ട് ഹോർമോണുകളായ ഇൻസുലിൻ, ഗ്ലൂക്കോൺ എന്നിവയുടെ സ്രവണം നിയന്ത്രിക്കാൻ കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് കഴിയും.പാൻക്രിയാസിലെ ആൽഫ കോശങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള ഗ്ലൂക്കോഗൺ സ്രവത്തെ തടയാൻ കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് കഴിയും, ഇത് കരളിന്റെ അമിതമായ ഗ്ലൂക്കോസ് ഉൽപാദനത്തെ തടയുന്നു.ഗ്ലൈക്കോജന്റെ തകർച്ചയെയും കരളിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ സമന്വയത്തെയും ഉത്തേജിപ്പിക്കുകയും രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്ന ഒരു ഹോർമോണാണ് ഗ്ലൂക്കോഗൺ.ആൽഫ കോശങ്ങളിലെ അമിലിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും കാൽസിറ്റോണിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും ബന്ധിപ്പിച്ച് കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ഗ്ലൂക്കോൺ സ്രവത്തെ അടിച്ചമർത്താൻ കഴിയും, ഇത് സൈക്ലിക് അഡിനോസിൻ മോണോഫോസ്ഫേറ്റ് (സിഎഎംപി) അളവും കാൽസ്യം വരവും കുറയ്ക്കുന്ന ഇൻഹിബിറ്ററി ജി പ്രോട്ടീനുകളുമായി സംയോജിപ്പിച്ചിരിക്കുന്നു.പാൻക്രിയാസിലെ ബീറ്റാ കോശങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള ഇൻസുലിൻ സ്രവത്തിന് കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് കഴിയും, ഇത് പേശികളിലും അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യുവിലും ഗ്ലൂക്കോസ് ആഗിരണം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.ഇൻസുലിൻ ഒരു ഹോർമോണാണ്, ഇത് കരളിലും പേശികളിലും ഗ്ലൈക്കോജൻ ആയി ഗ്ലൂക്കോസിനെ സംഭരിക്കാനും, അഡിപ്പോസ് ടിഷ്യുവിലെ ഫാറ്റി ആസിഡുകളായി ഗ്ലൂക്കോസിനെ പരിവർത്തനം ചെയ്യാനും പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുകയും രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവ് കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു.കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ഇൻസുലിൻ സ്രവണം വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ ബീറ്റാ കോശങ്ങളിലെ അമിലിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും കാൽസിറ്റോണിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും ബന്ധിപ്പിച്ച് ഇൻസുലിൻ സ്രവണം വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയും.ഈ ഇഫക്റ്റുകൾക്ക് രക്തത്തിലെ ഗ്ലൂക്കോസിന്റെ അളവ് കുറയ്ക്കാനും ഇൻസുലിൻ സംവേദനക്ഷമത മെച്ചപ്പെടുത്താനും കഴിയും, ഇത് ടൈപ്പ് 2 പ്രമേഹത്തെ തടയാനോ ചികിത്സിക്കാനോ കഴിയും (ക്രൂസ് et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
അസ്ഥി രൂപീകരണത്തിലും പുനരുജ്ജീവനത്തിലും ഉൾപ്പെടുന്ന രണ്ട് തരം കോശങ്ങളായ ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റുകളുടെയും ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റുകളുടെയും പ്രവർത്തനത്തെയും കാഗ്രിലിന്റൈഡ് ബാധിക്കും.ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റുകൾ പുതിയ അസ്ഥി മാട്രിക്സ് ഉത്പാദിപ്പിക്കുന്നതിന് ഉത്തരവാദികളാണ്, അതേസമയം ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റുകൾ പഴയ അസ്ഥി മാട്രിക്സ് തകർക്കാൻ ഉത്തരവാദികളാണ്.ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റുകളും ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റുകളും തമ്മിലുള്ള സന്തുലിതാവസ്ഥ അസ്ഥി പിണ്ഡവും ശക്തിയും നിർണ്ണയിക്കുന്നു.കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റ് വ്യത്യാസവും പ്രവർത്തനവും ഉത്തേജിപ്പിക്കാൻ കഴിയും, ഇത് അസ്ഥികളുടെ രൂപീകരണം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റുകളിലെ അമിലിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും കാൽസിറ്റോണിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ബന്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയും, ഇത് ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റ് വ്യാപനം, അതിജീവനം, മാട്രിക്സ് സിന്തസിസ് എന്നിവ പ്രോത്സാഹിപ്പിക്കുന്ന ഇൻട്രാ സെല്ലുലാർ സിഗ്നലിംഗ് പാതകളെ സജീവമാക്കുന്നു (കോർണിഷ് et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).ഓസ്റ്റിയോബ്ലാസ്റ്റ് പക്വതയുടെയും പ്രവർത്തനത്തിന്റെയും മാർക്കറായ ഓസ്റ്റിയോകാൽസിൻ എന്നതിന്റെ പ്രകടനവും കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് വർദ്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയും (കോർണിഷ് et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റ് വ്യത്യാസത്തെയും പ്രവർത്തനത്തെയും തടയാൻ കഴിയും, ഇത് അസ്ഥികളുടെ പുനരുജ്ജീവനത്തെ കുറയ്ക്കുന്നു.ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റ് മുൻഗാമികളിലെ അമിലിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും കാൽസിറ്റോണിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായും കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് ബന്ധിപ്പിക്കാൻ കഴിയും, ഇത് പക്വമായ ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റുകളിലേക്കുള്ള അവയുടെ സംയോജനത്തെ തടയുന്നു (കോർണിഷ് et al., 2015).ഓസ്റ്റിയോക്ലാസ്റ്റ് പ്രവർത്തനത്തിന്റെയും അസ്ഥി പുനരുജ്ജീവനത്തിന്റെയും മാർക്കറായ ടാർട്രേറ്റ്-റെസിസ്റ്റന്റ് ആസിഡ് ഫോസ്ഫേറ്റസിന്റെ (TRAP) പ്രകടനവും കാഗ്രിലിന്റൈഡിന് കുറയ്ക്കാൻ കഴിയും (കോർണിഷ് et al., 2015, Bonekey Rep.).ഈ ഇഫക്റ്റുകൾക്ക് അസ്ഥി ധാതുക്കളുടെ സാന്ദ്രത മെച്ചപ്പെടുത്താനും ഓസ്റ്റിയോപൊറോസിസ് തടയാനും ചികിത്സിക്കാനും കഴിയും, അസ്ഥി പിണ്ഡം കുറയുന്നതും ഒടിവുണ്ടാകാനുള്ള സാധ്യത വർദ്ധിക്കുന്നതും (ക്രൂസ് മറ്റുള്ളവരും, 2021; ദെഹെസ്താനി മറ്റുള്ളവരും., 2021, ജെ ഒബെസ് മെറ്റാബ് സിൻഡർ.)
